Атаксия Фридрейха — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

Атаксия Фридрейха

Атаксия Фридрейха — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

Атаксия Фридрейха — генетическое заболевание, связанное с нарушением транспорта железа из митохондрий и протекающее с преимущественным поражением клеток центральной и периферической нервной системы, кардиомиоцитов, β — клеток поджелудочной железы, клеток костной ткани и сетчатки.

Атаксия Фридрейха диагностируется при помощи МРТ головного и спинного мозга, нейрофизиологических исследований, генетической диагностики. Дополнительно проводится ЭКГ, УЗИ сердца, исследование гормонального фона, рентгенография позвоночника. Лечится атаксия Фридрейха метаболическими и симптоматическими препаратами, соблюдением диеты, регулярными занятиями ЛФК.

Хирургическое лечение применяется для устранения костных деформаций.

Атаксия Фридрейха была описана в 1860 году немецким врачом, имя которого заболевание носит до сих пор.

Атаксия Фридрейха относится к группе атаксий, в которую также входят мозжечковая атаксия, атаксия Пьера-Мари, синдром Луи-Бар, корковая и вестибулярная атаксии. В этой группе атаксия Фридрейха является самым распространенным заболеванием.

Ее распространенность по всему миру составляет 2-7 заболевших на 100 тыс. населения. У представителей негроидной расы атаксия Фридрейха не отмечается.

Атаксия Фридрейха сопровождается поражением не только нервной системы, но и экстраневральными нарушениями.

Патологические изменения происходят в сердце, органе зрения, эндокринной системе и опорно-двигательном аппарате.

По этой причине атаксия Фридрейха представляет интерес для специалистов в различных областях медицины: неврологии, кардиологии, офтальмологии, эндокринологии, ортопедии и травматологии.

Атаксия Фридрейха

Атаксия Фридрейха является генетическим заболеванием и связана с мутацией 9-ой хромосомы, в результате которой отмечается недостаточность или неполноценность белка фратаксина. Этот белок отвечает за транспорт железа из митохондрий.

Нарушение его функции приводит к накоплению большого количества железа внутри митохондрий и увеличению свободных радикалов внутри клетки. Последние оказывают повреждающее воздействие на клетку.

При этом страдают наиболее активные клетки организма: нейроны (нервные клетки), миокардиоциты (клетки сердечной мышцы), синтезирующие инсулин β – клетки поджелудочной железы, рецепторные клетки сетчатки (палочки и колбочки) и клетки костной ткани.

Поражение этих клеток приводит к развитию характерных для атаксии Фридрейха симптомов со стороны периферической и центральной нервной системы, сахарного диабета, кардиомиопатии, нарушений зрения, костных деформаций.

Атаксия Фридрейха наследуется аутосомно-рецессивным путем. Носителем обуславливающей ее генной мутации по некоторым данным является 1 человек из 120. Но атаксия Фредрейха развивается лишь в том случае, если человек наследует искаженный ген и от отца, и от матери. При этом его родители являются только носителями генетического нарушения и сами не болеют атаксией Фредрейха.

Как правило, атаксия Фридрейха начинает проявляться на первых двух десятилетиях жизни. В гораздо более редких случаях наблюдается появление признаков заболевания на третьем или четвертом десятке.

Обычно атаксия Фридрейха развивается до 25-летнего возраста.

Она начинается с неврологических нарушений и характеризуется неуклонным прогрессированием патологического процесса с усугублением его клинических проявлений.

Атаксия Фридрейха дебютирует нарушениями ходьбы и равновесия. В этот период пациенты отмечают появление шаткости и неуверенности во время ходьбы. Их походка становится неловкой, сопровождается частыми спотыканиями и падениями.

Затем возникает нарушение координации при движениях руками, появление тремора рук и связанного с этим изменения почерка. Постепенно присоединяются слабость в ногах, нарушения речи (дизартрия) и снижение слуха (тугоухость).

Речь пациентов с атаксией Фридрейха становиться замедленной и невнятной.

В неврологическом статусе при атаксии Фридрейха отмечается мозжечковый и сенсетивный характер атаксии. Пациент неустойчив в позе Ромберга, не может выполнить пяточно-коленную пробу, промахивается при выполнении пальце-носовой пробы. Результаты проб ухудшаются при их выполнении с закрытыми глазами, поскольку зрение частично компенсирует недостаток координации.

Ранним признаком атаксии Фридрейха является исчезновение ахилловых и коленных рефлексов. Характерно наличие симптома Бабинского — разгибания большого пальца стопы при раздражении наружного края подошвы. Иногда разгибание большого пальца сопровождается веерным расхождением остальных пальцев стопы.

Симптом Бабинского свидетельствует о поражении пирамидного проводящего пути, отвечающего за двигательную активность.

При прогрессировании атаксии Фридрейха отмечается тотальная арефлексия — отсутствие всех надкостничных и сухожильных рефлексов, расстройство глубоких видов чувствительности (вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства), снижение мышечного тонуса, слабость (парезы) и атрофические изменения мышц дистальных (расположенных дальше от тела) отделов нижних конечностей. В поздней стадии атаксии Фридрейха парезы, мышечная гипотония и атрофия распространяются на верхние конечности. При этом пациенты утрачивают способность к самообслуживанию. Возможно появление тазовых нарушений и развитие деменции (слабоумия). В ряде случаев атаксия Фридрейха сопровождается снижением слуха, нистагмом, атрофией зрительных нервов.

Из экстраневральных клинических симптомов, которыми проявляется атаксия Фридрейха, в 90% случаев наблюдается поражение сердечной мышцы — кардиомиопатия, приводящая к возникновению аритмии (экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии) и сердечной недостаточности. Для атаксии Фридрейха также характерны различные костные деформации. Наиболее типичной является «стопа Фридрейха», имеющая чрезмерно высокий и вогнутый свод, согнутые дистальные фаланги пальцев и разогнутые основные фаланги. Отмечается также сколиоз, косолапость, деформации пальцев рук и ног. Со стороны эндокринной системы атаксия Фридрейха часто сопровождается сахарным диабетом, инфантилизмом, гипогонадизмом, дисфункцией яичников. В некоторых случаях у пациентов с атаксией Фридрейха наблюдается катаракта.

Диагностика заболевания наиболее затруднительна в случаях, когда атаксия Фридрейха начинается с экстраневральных проявлений. При этом некоторые пациенты в течении нескольких лет наблюдаются у кардиолога по поводу заболевания сердца или у ортопеда по поводу сколиоза. Лишь при развитии неврологической симптоматики они попадают на консультацию к неврологу.

Основными методами инструментальной диагностики атаксии Фридрейха является магнитно-резонансная томография и нейрофизиологическое тестирование. МРТ головного мозга выявляет атрофические процессы в продолговатом мозге и мосте, атрофию мозжечка.

При МРТ позвоночника наблюдается уменьшение поперечника спинного мозга и его атрофические изменения. В постановке диагноза «атаксия Фридрейха» КТ головного мозга не достаточно информативна. С ее помощью характерные изменения можно визуализировать только в поздних стадиях заболевания.

Ранняя атаксия Фридрейха сопровождается только КТ-признаками незначительной атрофии мозжечка.

Исследование проводящих путей проводится при помощи транскраниальной магнитной стимуляции, исследование периферических нервов — путем электронейрографии и электромиографии.

При этом атаксия Фридрейха характеризуется умеренным снижением потенциалов действия при проведении по двигательным нервам в сочетании с большим (вплоть до полного исчезновения) снижением проводимости по чувствительным волокнам.

По причине наличия экстраневральных проявлений атаксия Фредрейха требует дополнительных исследований сердечно-сосудистой, эндокринной и опорно-двигательной систем.

С этой целью проводится консультация кардиолога, ортопеда, офтальмолога и эндокринолога; анализ сахара крови и глкозо-толерантный тест, исследование гормонального фона; ЭКГ, нагрузочные тесты, УЗИ сердца; рентгенография позвоночника.

Немаловажное значение в установлении диагноза «атаксия Фридрейха» имеет медико-генетическое консультирование и комплексная (прямая и косвенная) ДНК-диагностика.

Она производится на образцах крови пациента, его биологических родителей, а также кровных братьев и сестер.

В период ведения беременности атаксия Фридрейха у плода может быть диагностирована при помощи ДНК-диагностики ворсин хориона на 8-12 неделе беременности или амниотической жидкости на 16-24 неделе.

Атаксия Фридрейха требует дифференциальной диагностики с фуникулярным миелозом, опухолью мозжечка, нейросифилисом, обменными наследственными заболеваниями (болезнью Ниманна-Пика, болезнью Краббе, синдромом Луи-Бар, наследственным дефицитом витамина Е), рассеянным склерозом.

Адекватное и регулярной лечение атаксии Фридрейха позволяет приостановить прогрессирование заболевания, избежать осложнений, длительное время сохранять способность пациента вести активный образ жизни.

Как правило, атаксия Фридрейха лечится одновременным назначением метаболических препаратов, принадлежащих к 3 различным группам: кофакторов энергетических энзимных реакций, стимуляторов активности дыхательной цепи митохондрий и антиоксидантов.

Дополнительно при атаксии Фридрейха назначаются медикаменты, улучшающие метаболические процессы в сердечной мышце (тиаминпирофосфат, инозин, триметазидин, 5-гидроксипрофан и пр), ноотропы и нейропротекторы (гамма-аминомасляная кислота, пирацетам, меклофеноксат, пиритинол), поливитамины. При необходимости в пораженные мышцы вводится ботулотоксин, осуществляются хирургические операции по коррекции костных деформаций.

Большое значение для пациентов с атаксией Фридрейха имеет лечебная физкультура.

Постоянные занятия ЛФК, направленные на тренировку координации и мышечной силы, дают возможность сохранять двигательную активность и купировать возникающие болезненные ощущения.

Поскольку атаксия Фридрейха сопровождается нарушением энергетического обмена, то пациентам с этим заболеванием необходимо ограничить прием углеводов с пищей, избыток которых может провоцировать усугубление обменных нарушений.

Атаксия Фридрейха имеет неуклонно прогрессирующее течение, приводящее к летальному исходу. Пациент погибает от сердечной или дыхательной недостаточности, инфекционных осложнений. Около 50% пациентов, у которых наблюдается атаксия Фридрейха, не доживают до 35-летнего возраста.

У женщин течение заболевания более благоприятно.

Продолжительность их жизни в 100% составляет более 20 лет от момента начала атаксии, в то время как среди мужчин лишь 63% живут дольше этого срока, В крайне редких случаях при отсутствии сердечных нарушений и сахарного диабета пациенты живут до 70-80 лет.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/zabolevanija_neurology/friedreich-ataxia

Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1, 2, 3, 6, 7, АФ)

Атаксия Фридрейха — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

Увеличение числа триплетных повторов (экспансия) в нестабильных участках генома является причиной развития мозжечковых атаксий: спиноцеребеллярная атаксия (СЦА) 1 типа (выявление экспансии в гене ATXN1), СЦА 2 типа (выявление экспансии в гене ATXN2), СЦА 3 типа (выявление экспансии в гене ATXN3), СЦА 6 типа (выявление экспансии в гене CACNA1A), СЦА 7 типа (выявление экспансии в гене ATXN7), атаксия Фридрейха (выявление экспансии в гене FXN).

Синонимы русские

Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (СЦА1), ген ATXN1, спиноцеребеллярная атаксия 2 типа (СЦА2), ген ATXN2, спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА3), ген ATXN3, спиноцеребеллярная атаксия 6 типа (СЦА6), ген CACNA1A, спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (СЦА7), ген ATXN7, атаксия Фридрейха, ген FXN, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinocerebellar ataxia 1 (SCA1), gene ATXN1, spinocerebellar ataxia 2 (SCA2), gene ATXN2, spinocerebellar ataxia 3 (SCA3), gene ATXN3, spinocerebellar ataxia 6 (SCA6), gene CACNA1A; spinocerebellar ataxia 7 (SCA7), gene ATXN7, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats,Friedreich ataxia, gene FXN, expansion of GAA (guanine-adenine-adenine) triplet repeats

Название гена

Гены ATXN1,ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, FXN.

Локализация гена на хромосоме

Ген ATXN1 расположен в локусе 6p23 (спиноцеребеллярная атаксия (СЦА) 1 типа), ген ATXN2 – в локусе 12q24.12(СЦА2), ген ATXN3 – в локусе 14q32.12 (СЦА3), ген CACNA1A – в локусе 19p13.13 (СЦА6), ген ATXN7 – в локусе 3p14.1 (СЦА7), ген FXN- в локусе 9q21.11 (атаксия Фридрейха).

Метод исследования

Фрагментный анализ генов ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, FXN.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Аутосомно-доминатные спиноцеребеллярные атаксии (АДСЦА) представляют собой гетерогенную группу генетических нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся медленно прогрессирующей мозжечковой дисфункцией (проявляющейся атаксией, дизартрией, глазодвигательными нарушениями), а также различной комбинацией церебральных, экстрапирамидных, бульбарных, спинальных и периферических неврологических нарушений. На данный момент описано около 35 генетических форм АДСЦА. Большая часть АДСЦА являются болезнями экспансии нуклеотидных повторов (СЦА 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 36). Более 50% всех АДСЦА приходится на СЦА 1, 2, 3, 6, 7 типов. Распространенность различных типов СЦА сильно варьируется от популяции к популяции.

СЦА 1, 2, 3, 6, 7 наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для всех перечисленных СЦА, кроме СЦА 6 типа, характерен феномен антиципации. Размер экспансии у данных заболеваний коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

СЦА 1, 2, 3, 6 и 7 типов относятся к группе так называемых полиглутаминовых заболеваний. Увеличение количества CAG-повторов, кодирующих аминокислоту глутамин, приводит к образованию аномального белка с удлиненным полиглутаминовым участком.

В основе нейрональной смерти, происходящей при СЦА 1, 2, 3, 6 и 7 типов, лежит появление нейрональных агрегатов токсического мутантного белка, секвестрации шаперонов, белков убиквинтин-протеасомной системы, факторов транскрипции, нарушение функции мутировавших белков, митохондриальная дисфункция, а также нарушение внутриклеточного транспорта.

Встречаемость АДСЦА составляет 1-9:100000.

Клинические проявления: проявления отдельных типов СЦА очень неспецифичны и установление типа атаксии на основании клинических признаков и данных инструментального обследования невозможно.

Единственным способом подтверждения типа СЦА является молекулярно-генетический анализ. Для всех СЦА характерна медленно прогрессирующая мозжечковая дисфункция. Для некоторых СЦА более характерны определенные клинические проявления, чем для других типов атаксий.

Краткое описание клинических особенностей СЦА 1, 2, 3, 6, 7 типов представлено в таблице:

Клинические особенности отдельных форм СЦА

Форма СЦА

Возраст манифестации

Характерные симптомы

СЦА1

4 – 74

Атаксия, деменция, нистагм, медленные саккады, пирамидные знаки, нейропатия

СЦА2

6 – 67

Атаксия, деменция, медленные саккады, гипорефлексия, амиотрофия, нейропатия, миоклонус, редко паркинсонизм

СЦА3

5 – 65

Атаксия, нистагм, диплопия, офтальмоплегия, ретракция век, паркинсонизм, спастичность, нейропатия, дистония, фасцикуляция, хорея

СЦА6

19 – 77

Атаксия, изолированный мозжечковый синдром, позиционный нистагм, эпизодическая атаксия, пирамидные знаки, потеря глубокой чувствительности, мигрень, двоение в глазах

СЦА7

0.1 – 76

Атаксия, дегенерация сетчатки, офтальмоплегия, пирамидные знаки

* СЦА – спиноцеребеллярная атаксия.

Атаксия Фридрейха (АФ) – наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в 1 интроне гена FXN, располагающегося на длинном плече 9 хромосомы и кодирующего белок фратаксин (ФРН). Данная мутация обнаруживается у 95% пациентов с АФ. У оставшихся 5% пациентов экспансия обнаруживается только на одном из аллелей, а на втором – точечная мутация в гене FXN. 

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть имеется 25% риска его развития у потомков. Для АФ характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.

Экспансия GAA-триплетных повторов в гене FXN приводит к снижению синтеза белка ФРН, что в свою очередь приводит к накоплению железа в митохондриях, митохондриальной дисфункции, апоптозу, нарушению синтеза АТФ, нарушению образования железо-сернистых комплексов и нарушению антиоксидантного механизма.

Встречаемость заболевания составляет 1:50000 населения. Частота носительства мутации в европейской популяции достигает 1:90. 

Клинические проявления: у 25% пациентов с АФ наблюдается так называемый атипичный фенотип заболевания – АФ позднего начала и АФ очень позднего начала, АФ с сохраненными сухожильными рефлексами, АФ у акадианов, спастический парапарез без атаксии.

  • Неврологические – нарушенная координация движения, нарушение равновесия; дизартрия, дисфагия, нистагм, саккады; нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности при сохранности поверхностной чувствительности; патологические рефлексы – симптом Бабинского; недержание или задержка мочи.
  • Офтальмологические и ЛОР: нарушение зрения и слуха.
  • Костно-мышечные деформации: молоткообразное искривление пальца ноги, сколиоз, “полая стопа”, снижение мышечного тонуса, парезы и атрофия мышц.
  • Сердечно-сосудистые: кардиомиопатия, фибрилляция предсердий.
  • Эндокринологические: сахарный диабет, инфантилизм, дисфункция яичников, ожирение.
  • Инструментальное обследование: МРТ головного мозга – атрофия спинного мозга, умерено выраженная атрофия моста, мозжечка и продолговатого мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на спиноцеребеллярные атаксии 1, 2, 3, 6, 7 типов и атаксии Фридрейха проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на спиноцеребеллярную атаксию;
  • для дифференциальной диагностики гиперкинезов и атаксии;
  • для дифференциальной диагностики атаксии;
  • при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
  • при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
  • при раннем выявлении заболевания у родственников;
  • при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения одного из перечисленных диагнозов и основано на подсчете числа тройных повторов с помощью метода фрагментного анализа в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, FXN. Диагностическая значимость обнаруженного числа триплетных повторов представлена в таблице:

Критерии оценки CAG-повторов при СЦА1

Количество CAG-повторов

Диагностическая значимость

< 35

Нормальные аллели. Наличие САТ-триплетов

36-38

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА1 у потомства

> 39

Выраженная экспансия. Диагноз “СЦА1” подтвержден

Критерии оценки CAG-повторов при СЦА2

Количество CAG-повторов

Диагностическая значимость

< 31

Нормальные аллели. Наличие САТ-повторов

34

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА2 у потомства

> 35

Выраженная экспансия. Диагноз “СЦА2” подтвержден

Критерии оценки CAG-повторов при СЦА3

Количество CAG-повторов

Диагностическая значимость

12-44

Нормальные аллели

45-59

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА3 у потомства

> 60

Выраженная экспансия. Диагноз “СЦА3” подтвержден

Критерии оценки CAG-повторов при СЦА6

Количество CAG-повторов

Диагностическая значимость

Менее 18

Нормальные аллели

19

Умеренное увеличение с возможным риском развития СЦА6 у потомства

20-33

Выраженная экспансия. Диагноз “СЦА6” подтвержден

Критерии оценки CAG-повторов при СЦА7

Количество CAG-повторов

Диагностическая значимость

≤ 27

Нормальные аллели. Наличие САТ-повторов

28-33

Норма. Умеренное увеличение с риском развития СЦА7 у потомства

34-36

Умеренная экспансия, сниженная пенетрантность. Диагноз “СЦА7” подтвержден

≥ 37

Выраженная экспансия, полная пенетрантность. Диагноз “СЦА7” подтвержден

Критерии оценки GAA-повторов при атаксии Фридрейха

Количество GAA-повторов

Прогноз

5-33 – нормальные аллели

Норма

34-65 умеренное увеличение

Вероятность развития АФ < 1%

44-66 – умеренная экспансия

АФ может развиться

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.



Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[06-080] Церулоплазмин [06-083] Медь в крови [06-136] Медь в моче [13-060] Диагностика системной красной волчанки [13-058] Диагностика рассеянного склероза (изоэлектрофокусирование олигоклонального IgG в ликворе и сыворотке) [13-076] Диагностика паранеопластических энцефалитов (антитела к антигенам белого и серого вещества мозга (Yo-1, Hu, Ri) и мембранному антигену (Ma) [13-143] Определение числа копий или отсутствия гена РМP22 при болезни Шарко-Мари-Тута и наследственной нейропатии с подверженностью параличу от сдавления (ННПС)

Литература

  • Paulson HL. The Spinocerebellar Ataxias. Journal of neuro-ophthalmology : the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. 2009;29(3):227-237.
  • Robert B. Daroff, Bradley's Neurology in Clinical Practice, 2-Volume Set, 7th Edition, Elsevier, 2016.
  • Delatycki MB, Williamson R, Forrest SM Friedreich ataxia: an overview Journal of Medical Genetics 2000;37:1-8.
  • Koeppen AH. Friedreich's ataxia: pathology, pathogenesis, and molecular genetics. J Neurol Sci 2011; 303:1.

Источник: https://helix.ru/kb/item/42-048

МнениеЛекаря
Добавить комментарий