Борьба с раком: новые исследования, нобелевская премия за иммунотерапию рака с использованием Т-клеток, лечение запущенных стадий рака

Иммунотерапия и Нобелевская премия: чем так хороши новые методы терапии рака

Борьба с раком: новые исследования, нобелевская премия за иммунотерапию рака с использованием Т-клеток, лечение запущенных стадий рака
В чем суть

Пациенты часто любят писать #ракдурак. Для ученых он далеко не дурак — раковые клетки хитро маскируются от атак иммунитета. Организм, в свою очередь, мудро укрощает иммунитет. Ведь особые клетки-киллеры Т-лимфоциты могут напасть и на здоровые ткани.

Так бывает с аутоиммунными заболеваниями — например, красной волчанкой. У лимфоцитов-киллеров есть своеобразные тормоза-белки — рецепторы, которые помогают им отличить нормальные клетки от аномальных. Именно поэтому они не набрасываются на все подряд.

Если белки-рецепторы усыпить, Т-лимфоцитам проще справиться с опухолью, но больше риск позариться на здоровых соседей.

Фундаментальное исследование, изменившее мир

Выпускник Техасского университета Джеймс Эллисон более 20 лет назад начал изучение свойств CTLA-4 рецептора у T-клеток — специфического белка.

Эллисон выяснил, что этот рецептор способен буквально тормозить лимфоцитов-киллеров. Этот эффект ученый открыл в своей лаборатории в Калифорнийском университете Беркли еще в 1994-м.

Ему стало интересно поработать над механизмом, который блокировал бы этот тормоз.

Любопытно, что Эллисон даже не думал о каком-либо открытии противоракового метода и называл себя приверженцем фундаментальной науки. Он попытался выяснить, получится ли раззадорить иммунитет, если поставить на блок рецептор и таким образом отключить тормоза на Т-клетке. В результате последующего эксперимента мыши с опухолями выжили.

Ученому удалось с помощью антител разблокировать противоопухолевый потенциал. Эффект был схож с включенным прожектором, который сразу находил преступников — опухолевые клетки. Понадобилось больше 15 лет, чтобы пройти все испытания и вылечить первых участников клинических исследований. У них была меланома, известная своей агрессивностью и метастазами.

Так в 2011 году FDA зарегистрировала ипилимумаб — антитело, которым официально лечат меланому.

Хитрый рак

За несколько лет до опытов Эллисона, японец Тасуку Хондзё открыл PD-1, еще один белок на поверхности Т-клеток. Он провел серию экспериментов в его лаборатории в Киотском университете. Работа белка PD-1 оказалась похожей на действие его собрата CTLA-4, но более сложной.

Белки на поверхности опухолевых клеток связывались с PD-1 и оставались незамеченными для иммунной системы. Иммунотерапия блокировала опухолевые клетки от связывания с PD-1, тем самым активируя Т-клетки и позволяя им организовывать атаку на рак.

Во время клинических исследований несколько пациентов с метастатическим раком ушли в ремиссию, и препарат ниволумаб вскоре зарегистрировали в 2014 году. Кроме того, со временем выяснилось, что иммунотерапия на основе результатов Хондзё подошла для лечения сразу нескольких заболеваний.

Это и меланома, и лимфома Ходжкина, опухоли головы и шеи, а также немелкоклеточный рак легкого.

Во время клинических испытаний препараты применялись среди пациентов с агрессивными опухолями, множественными метастазами. Именно поэтому эти препараты используют в основном у тех, кому не помогает другая лекарственная терапия.

Люди, которые еще 10 лет назад не могли вылечиться, получили новую надежду. Вероятно, будущее за использованием комбинаций иммунопрепаратов.

Одни антитела будут активировать иммунную систему, другие — делать более заметными для нее опухолевые клетки.

Проблемы

Побочные эффекты. Как и любые другие лекарства, антитела имеют побочные эффекты. От них бывает и сыпь, и диарея, и усталость, и тошнота, и пневмония — вплоть до летального исхода.

Отсутствие универсальности. К сожалению, иммунотерапия — не панацея. Не все опухоли оказываются чувствительны к ней.

Цена. Стоимость курса препарата может составлять несколько сотен тысяч рублей. Дело не только в долгих клинических испытаниях и регистрации, но и в трудоемком и технологически сложном производстве. Кроме того, не все препараты есть в России. Я лично глубоко уверен: если и давать Нобелевскую премию, то именно за вот такое. Думаю, этот принцип терапии радикально изменит подходы к лечению рака в ближайшие 10-20 лет. Мой прогноз — классическая химиотерапия сдаст позиции и практически выйдет из употребления в ближайшие десятилетия, ее заменят таргетная и иммунотерапия. А про антрациклины и таксаны потом будут детям в вузах рассказывать на занятиях по истории медицины, а они будут чесать затылки и говорить: “Ну надо же, какая дикость, какое счастье, что мы живем не в те времена”.  Это конечно, просто замечательная штука — она фактически меняет свойства рака, его биологию — при ее применении он теряет ряд своих способностей. Что, собственно, и позволяет людям со смертельными опухолями выживать так долго при ее применении. Чудо, да и только. Крутая вещь — ждем распространения ее на все локализации рака. Меланома была очевидной целью. И вот еще прогноз — не спрашивайте, почему я так думаю — следующими на очереди будут рак мочевого пузыря и колоректальный рак. Я прямо уверен, что скоро против них появятся эффективные иммунотерапевтические препараты.

Илья Фоминцев, исполнительный директор Фонда профилактики рака

Источник: https://media.nenaprasno.ru/articles/keysy/immunoterapiya-i-nobelevskaya-premiya-chem-tak-khoroshi-novye-metody-terapii-raka/

Иммунотерапия против рака: за что Хондзё и Эллисон получили нобелевскую премию – Победи Рак

Борьба с раком: новые исследования, нобелевская премия за иммунотерапию рака с использованием Т-клеток, лечение запущенных стадий рака

Присуждение нобелевской премии по медицине в 2018 году вызвало ожидаемый всплеск интереса к иммунотерапии рака со стороны падкой на сенсации прессы.

Российские журналисты тут же окрестили метод новым и прогрессивным, а люди со злокачественными новообразованиями ухватились за очередную надежду на излечение и получили стимул для поиска материальных средств: к сожалению, стоимость курса терапии иммунопрепаратами пока не укладывается в бюджет онкологических отделений отечественных государственных клиник.

На этот вид лечения конкретному больному выделяется не более 180 000 рублей, тогда как одно только лекарство стоит порядка 300 000 рублей. Однако если речь идет о здоровье и, уж, тем более, о жизни, то материальная сторона всегда отходит на второй план.  Поэтому для некоторых  найти недостающую сумму –   вполне выполнимая задача.

Гораздо больше людей, которые больны раком и которых лечат другими методами, волнует другой вопрос: почему мне не назначают иммунотерапию? У нас в стране нет таких лекарств, на них не хватает денег, наши врачи не умеют лечить по-новому? На самом деле, все не так просто и не все так однозначно. Вот что говорят о нашумевших методах онкоиммунотерапии авторитетные российские специалисты:

  • Научным открытиям нобелевских лауреатов  Тасуку Хондзё (Япония) и Джеймса Эллисона (США) уже более  20 лет. Первый корректор противоракового иммунитета нового поколения – ипилимумаб – появился в арсенале практикующих врачей почти 10 лет назад. Следовательно, методы не так новы, не так универсальны и, к сожалению, пока не столь эффективны, как того хотелось бы. Иначе рак был бы давно и окончательно побежден.
  • У российских иммунотерапевтов есть необходимые знания и лекарства. В настоящее время в РФ зарегистрировано несколько иммунопрепаратов нового поколения, тем или иным образом способствующих активизации ослабленного естественного противоракового иммунитета. В их числе – Ервой, Тецентрик, Китруда, Опдиво и некоторые другие. Эти лекарства в достаточном количестве закупаются как государственными, так и частными онкоцентрами. Наши врачи знают, как, кому и когда их можно и нужно назначать.
  • Иммунотерапия помогает далеко не всем. Даже тогда, когда, теоретически, может помочь.

Тем не менее, ведущие онкологи нашей страны убеждены: решение шведских экспертов из Королевского Каролинского медико-хирургического института Стокгольма более чем оправдано. Открытия японского и американского ученых стали настоящим прорывом, и премию они получили заслуженно.

Восстановление естественной защиты вместо постепенного разрушения организма ядами 

Биологические методы лечения в целом и онкоиммунотерапия в частности рано или поздно должны позволить онкологам полностью отказаться от агрессивной неспецифической химиотерапии. Необходимость такого отказа очевидна:

  • При химиолечении по традиционным схемам, первые из которых были разработаны еще в середине прошлого столетия, в организм попадают высокотоксичные яды.
  • Эти яды затрагивают не только опухоль, но и здоровые структуры с быстро делящимися клетками: костный мозг, волосяные фолликулы, ткани печени и почек в период регенерации и др. Поэтому онкологи образно называют традиционную химиотерапию «стрельбой из пушки по воробьям».
  • Благодаря усилиям врачей и грамотно выстроенным схемам, пораженные токсичными цитостатиками органы после окончания химиолечения постепенно восстанавливаются. Однако разрушительное действие «химии» на организм человека все-таки не проходит бесследно, и каждый последующий курс ХТ при рецидивах и метастазировании переносится тяжелее предыдущего. 

Иммуноонкологи используют принципиально иной подход к борьбе с раком. Они стремятся дать возможность организму справиться с заболеванием естественным путем. То есть так, как это происходит в организме здоровых людей, где правильно работающий врожденный противораковый иммунитет безошибочно распознает появляющиеся злокачественные клетки и уничтожает их.

Решая эту задачу, нобелевские лауреаты в области медицины 2018 года много лет назад занялись поиском причин нарушения нормальной работы иммунитета. Что именно удалось обнаружить каждому из них?

Белок PD-L1 «маскирует» клетки опухоли под нормальные, «дезинформируя» иммунитет

В конце 90-х годов прошлого столетия японский иммунолог Тасуку Хондзё и его коллеги определили, что некоторые опухолевые клетки производят большое количество особого белка, получившего название PD-L1.

Молекулы этого белка скапливаются на их поверхности и связываются с рецепторами PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, «предъявляя» последним злокачественную клетку в качестве нормальной.

В результате «обманутый» лимфоцит не только не атакует клетку рака, но и начинает неправильно функционировать, постепенно теряя свои свойства и разрушаясь.

Белковый комплекс CTLA-4 «запрещает» иммунным клеткам работать

Американский иммунолог, профессор онкоцентра им. Андерссона Техасского университета Джеймс Эллисон открыл и описал еще один способ защиты опухоли от Т-клеток.

Оказывается, некоторые новообразования способны провоцировать появление на поверхности Т-лимфоцитов ингибиторных комплексов CTLA-4.

Такой комплекс становится своеобразным «табу», запрещающим клеткам иммунной системы «вступать в поединок» с раком.

Из исследовательских лабораторий – в клиническую практику

Открытия Хондзё и Эллисона позволили создать два вида препаратов. Одни из них, такие как ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Китруда), блокируют белки PD-L1 на поверхности раковой клетки, связываясь с ними и не позволяя «обмануть» Т-лимфоциты. Другие, такие как ипилимумаб (Ервой) и его аналоги, снимают блокировку с Т-лимфоцитов и активируют их.

Несмотря на разный механизм действия, препараты обеих групп решают одну и ту же задачу: пытаются возвратить естественному иммунитету утраченную или сниженную способность обезоруживать и устранять раковые клетки.

Именно это отличает современную иммунотерапию от лечения иммуностимулирующими препаратами предыдущего поколения. Последние «подстегивали» иммунную систему, заставляя ее работать на износ или пытаясь взять на себя ее функции.

Это приводило к истощению иммунитета и появлению многочисленных осложнений, включая опасные для жизни состояния.

В то же время раковые опухоли продолжали умело защищаться от «врагов», используя те или иные механизмы – лечение практически не давало каких-либо положительных результатов.

Сегодня биофармацевты всего мира работают над созданием целенаправленно действующих препаратов, практически не влияющих на здоровые клетки и приводящих к гибели раковых клеток – тем или иным способом.

Такие лекарства и методы называю таргетными.

Часть из таргетных противоопухолевых препаратов относятся к иммуномодуляторам, в том числе и тем, механизм действия которых основан на открытиях нобелевских лауреатов.

Пока препараты данной группы назначают не более чем 5 процентам пациентов – с меланомой, определенными типами рака легких, почки, желудка, головы и шеи.

Наилучшие результаты достигаются при лечении больных, у которых злокачественные мутации появились вследствие действия канцерогенных факторов: например, рак легких у курильщика или меланома у женщины, регулярно посещавшей солярий.

  Какую роль иммунотерапевтические методы, принесшие своим разработчикам мировую славу и большие деньги, будут играть в дальнейшем – покажет время.

Что изменилось в иммуноонкологии после открытий Хондзё и Эллисона

Открытия японского и американского исследователей позволили врачам понять, как именно работает противораковый иммунитет, что ему мешает, и почему не работают старые методы иммунотерапии. Результаты их исследований стали важнейшей вехой в истории формирования новых подходов к онкоиммунотерапии.

Включение в схемы лечения пациентов таких препаратов, как Ервой, Китруда, Опдиво и др., цвеличивает шансы на то, что человек с последней стадией заболевания проживет пять и более лет, с 2-5% до 30-40%. Однако речь о стопроцентном выходе в длительную ремиссию и полном излечении больных с терминальной стадией рака не идет.

Хорошие результаты отмечены при назначении иммунокорректоров на более ранних этапах болезни. Так, например, иммунотерапия успешно проводится больным с 3 стадией меланомы после операции для предупреждения метастазирования. Но и в этом случае не приходится говорить о методе, как о панацее.

На более ранних стадиях к иммунотерапии прибегают редко. Но не потому, что онкологи и производители традиционных синтетических ядов-цитостатиков «вступили в сговор» и боятся потерять миллионные барыши. Ну, или, по крайней мере, не только поэтому.

Все дело в том, что лекарства, возвращающие иммунитету способность бороться с раком, не безобидны, хотя и неядовиты. Наиболее частые и наименее тяжелые побочные эффекты – потеря аппетита, тошнота, сыпь, зуд, кашель, усталость.

Реже возникают более серьезные осложнения – диарея, воспаление кишечника, легких и др.

Такие нарушения приходится устранять медикаментозными методами, их сложно корректировать, и, главное, при появлении подобных расстройств лечение иммунопрепаратами приходится прекратить.

Необходимо также добавить, что при онокоиммунотерапии по некоторым протоколам серьезные побочные эффекты наблюдаются в 50% случаев.

Точно установить, почему появляются те или иные осложнения, ученые смогут лишь тогда, когда будут досконально изучены все механизмы и компоненты противоракового иммунитета и все способы защиты рака. Пока же есть ответы только на отдельные вопросы.

Так, например, обнаружено, что в некоторых случаях после «разблокировки» Т-лимфоцитов с ингибирующими комплексами CTLA-4 иммунная система начинает убивать не только раковые клетки, но и клетки здоровых тканей, приводя к появлению вышеперечисленных проблем.

Отчего это происходит, пока до конца непонятно.

Новые направления онкоиммунотерапии: отстройка иммунитета без осложнений

Исследования в области иммунотерапии рака не ограничиваются описанными выше открытиями, и наука не стоит месте.

Ученые выдвигают новые гипотезы и создают лекарства и парафармацевтики для бережной и эффективной помощи естественному противораковому иммунитету. Одни из них пока находятся в стадии разработки.

Другие, такие, как например, экстракт омелы и Биобран (MGN-3),  успешно используются в схемах вспомогательного лечения.

Наиболее интересным представляется включение в схемы комплементарной терапии Биобрана, отличающегося быстрым, мощным и, одновременно, мягким действием.

Один из главных аргументов в пользу MGN-3: за все время клинических испытаний и практического применения препарата не было выявлено ни одного побочного эффекта.

Более того, назначение Биобрана параллельно с курсом традиционной химиотерапии или таргетной терапии существенно уменьшает число и выраженность осложнений, одновременно на порядок увеличивая эффективность лечения, улучшая прогноз, снижая риск метастазирования и рецидива.

Источник: https://pobedirak.com/articles/immunoterapiya-protiv-raka-za-chto-xondzyo-i-ellison-poluchili-nobelevskuyu-premiyu/

Нобелевка за изящную идею: иммунотерапия против рака

Борьба с раком: новые исследования, нобелевская премия за иммунотерапию рака с использованием Т-клеток, лечение запущенных стадий рака

Сегодня в Стокгольме были названы первые имена лауреатов Нобелевской премии 2018 года. Лауреатами по физиологии и медицине стали японец Тасуку Хондзё и американец Джеймс Эллисон «за открытие терапии рака ингибированием негативной иммунной регуляции», говорится в сообщении на сайте Нобелевского комитета.

Лауреаты работали независимо друг от друга – Хондзё в Киотском университете, а Эллисон – в Калифорнийском университете в Беркли. Эллисон изучал белок, который работает как «тормоз» иммунной системы.

Он предположил возможность управляемо отпустить этот тормоз так, чтобы иммунные клетки атаковали клетки опухоли.

Хондзё открыл другой белок в иммунных клетках и, изучая его функции, показал, что он тоже действует как тормоз, но совершенно с другим механизмом.

Эти идеи легли в основу принципиально нового подхода к лечению онкологических пациентов. Фактически лауреаты впервые в истории предложили вариант борьбы с раком, в основе которого лежат не внешние воздействия – радио- или химиотерапия, – а мобилизация внутренних ресурсов нашего организма – иммунитета.

Как это?

Чтобы понять механизм этой терапии, нужно вернуться на несколько шагов назад и вспомнить, как вообще в нашем организме возникают раковые клетки. Инфекционные заболевания вызываются внешними агентами – бактериями и вирусами.

Бактерии являются клетками сами по себе, вирусы – более мелкие образования, – но все же они чужеродны. Это позволяет иммунной системе в большинстве случаев распознавать их и уничтожать.

Раковые клетки – это клетки организма самого человека, но мутировавшие.

Мутации происходят в наших клетках при делении постоянно, и наш организм обладает целым спектром механизмов избавления от «заболевших» клеток – от управляемой клеточной смерти, когда клетка «диагностирует» у себя нарушения и самоуничтожается, до той же иммунной системы. Фактически, атипичная клетка становится раковой именно тогда, когда приобретает способность обходить защитные барьеры, выстроенные организмом для самооздоровления. В частности, раковые клетки умеют «маскироваться» от иммунной системы.

Поэтому традиционно есть три способа борьбы с ними – хирургическое удаление, уничтожение с помощью того или иного типа излучения и медикаментозное воздействие. Нобелевская премия присуждена за реализацию изящной идеи – не борьбы с раковыми клетками как таковыми, а вооружения против них нашей собственной иммунной системы.

Кто они?

Один из лауреатов – японец из Киото, второй – американец из Техаса. Вот что рассказывает о них член комитета премии по физиологии и медицине, иммунолог, профессор Клас Шерре.

«Профессор Эллисон – ученый-иммунолог, он не врач. Он получил образование в биологии, которая интересовала его с детства. До работы по терапии рака он сделал массу интересных фундаментальных открытий в области регулирования иммунитета. Он не открыл «молекулу-тормоз», но именно он осознал ее потенциал для терапии», – сказал Шерре в интервью, опубликованном на сайте премии.

«Профессор Хондзё, – продолжает Шерре, – врач, у него есть степень доктора медицины. Но ему также принадлежат важные открытия в фундаментальной иммунологии, и он также изначально не работал в иммунологии рака. Когда он открыл свой механизм ингибирования иммунитета, это была фундаментальная работа, но в дальнейшем он смог осознать и ее практическое значение».

Секретарь комитета, профессор Томас Шерер, рассказал о реакции лауреатов на присуждение премии.

«Мне пока не удалось поговорить по телефону с профессором Эллисоном, но я дозвонился до профессора Хондзё. Я не знаю, ожидал ли он премии, но он показался мне, скорее, удивленным. И, конечно, ему было очень приятно получить премию, и он также подчеркнул, что ему приятно разделить ее с доктором Эллисоном», – сказал Шерер.

Уже в продаже?

«Награда присуждена вовремя. Первое лекарство, основанное на этой идее, было одобрено к применению в 2011 году. Пациентов лечат уже семь лет, и мы видим долгосрочные последствия, они более убедительны», – сказал Шерре.

Это действительно так. Иммунный «тормоз» – именно так описывают эксперты действие открытых белков – имеет богатую историю. Оба лауреата, как уже говорилось, изучали устройство иммунной системы. Ее фундаментальная особенность – умение отличать «своих» от «чужих» перед тем, как уничтожать «чужих».

Ученые знали, что за распознавание «врага» отвечают Т-клетки иммунной системы – около 100 млн разных Т-клеток путешествуют по нашему телу и ищут в нем атипичные клетки.

Рецептор (красная точка на рисунке) отвечает за распознавание инородной клетки. Ко-рецептор (обозначен желтым) ускоряет процесс. Однако это не вся система. Эллисон обнаружил, что система CTLA-4 работает как тормоз.

Она взаимодействует с «ускорителем» и лишает иммунитет возможности действовать.

Первоначально этот механизм изучался в связи с аутоиммунными заболеваниями. Однако Эллисон разработал антитело, которое блокировало CTLA-4.

Гипотеза о том, что эта блокировка высвободит Т-клетки и позволит им бороться с раковыми клетками, была подтверждена экспериментом в 1994 году в лаборатории Эллисона в Беркли.

Это были эксперименты на мышах, для продвижения технологии необходимы были уже партнеры в сфере медицины.

Через несколько лет небольшая биотехнологическая компания согласилась произвести аналогичные антитела для человека, еще чуть позже начались клинические испытания. В 2011 году было одобрено первое лекарство – для неоперабельной метастазирующей меланомы.

Независимо от Эллисона, в 1991 году в Университете Киото Хондзё обнаружил белок PD-1. Первоначально он не знал о его функции, однако впоследствии выяснилось, что и он работает как тормоз, но немного другим образом.

Хондзё тоже обратился к фарминдустрии, и терапия на основе антител к PD-1 была одобрена для меланомы в 2014 году (два лекарства).

Все остальное – история. В 2015 году было одобрено еще два лекарства от меланомы, одно – от рака легких, одно – от рака почек. В 2016 году последовали ходжкинская лимфома, мочевой пузырь, шея, а после развитие стало лавинообразным. Клиническими исследованиями и выводом лекарств на рынок занимается бизнес, это уже не наука, как сказал сам Эллисон в своей лекции 2017 года.

Эллисон подчеркивает, что его исследованиями изначально двигало чистое научное любопытство – понять, как устроена иммунная система. И только после фундаментального открытия он предложил его практическое использование.

«Без фундаментальных исследований нам нечего было бы передать рынку, в бизнес. Хорошо бы, чтобы выделяющие деньги на науку в Национальном институте здоровья и прочие имели это в виду», – говорил ученый.

Иммунология рака – бурно развивающаяся область, и отмеченная премией терапия – не единственное ее достижение. Однако, отмечают эксперты, другие методики пока не столь убедительны. Они либо показывают результаты только на лабораторных животных, но не на человеке, либо не дают убедительных воспроизводимых результатов.

Кроме того, любые манипуляции с иммунитетом чреваты не всегда предсказуемыми и контролируемыми последствиями.

«Большая часть токсичности связана с тем, что иммунная система начинает работать «без тормозов» и может не остановиться на уничтожении только опухолевой ткани (которая, в общем-то, достаточно похожа на клетки организма), но и начать уничтожать собственные здоровые клетки, что приводит к поражению тканей и органов. Применение онкоиммунологических препаратов может вызвать такие тяжелые осложнения, как аутоиммунные гепатиты, нефриты (воспаление ткани почек), тиреоидиты (воспаление ткани щитовидной железы) и другие. Эти воспаления обусловлены не внешним воздействием, а работой гиперактивированной иммунной системы, направленной на свои же клетки», – поясняет врач-онколог, резидент Высшей школы онкологии Полина Шило.

Премия по физиологии и медицине является одной из пяти премий, учрежденных самим Альфредом Нобелем: премии присуждаются за выдающиеся достижения в химии, физике, литературе, в физиологии или медицине и за вклад в установление мира.

Первую Нобелевскую премию по физиологии или медицине вручили в 1901 году. Россияне получали эту премию только дважды – это были Иван Павлов (за работы по физиологии пищеварения) и Илья Мечников (за работы по иммунитету).

Обе награды были получены более 100 лет назад.

На этой неделе будут объявлены и другие лауреаты Нобелевской премии 2018 года – во вторник по физике, в среду – по химии, в пятницу – премия мира. В этом году из-за репутационного скандала в комитете Нобелевская премия по литературе вручаться не будет.

Источник: https://www.pravmir.ru/nobelevka-za-izyashhnuyu-ideyu-immunoterapiya-protiv-raka/

Иммунотерапия рака: за что дали нобелевскую премию по медицине в 2018 году?

Борьба с раком: новые исследования, нобелевская премия за иммунотерапию рака с использованием Т-клеток, лечение запущенных стадий рака

Традиционно, 10 декабря в Стокгольме проходит церемония вручения Нобелевских премий. В 2018-м году премия по физиологии и медицине, как мыуже писали,будет вручена Джеймсу Эллисону (Онкологический центр имени М. Д. Андерсона, Техас, США) и Тасуку Хондзё (Университет Киото, Япония) за «открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции».

Это сложная формулировка, и поэтому в популярной прессе часто, но неточно говорится, что премия присуждена Эллисону и Хондзё за открытие «иммунотерапии рака».

В действительности понятие противоопухолевой иммунотерапии намного шире, да и возникла она далеко не вчера.

Применение моноклональных антител, интерферонов, противораковых вакцин, новейших клеточных технологий — это все иммунотерапия.

Некоторые из ее подходов пока на стадии активного развития, другие не оправдали возлагавшихся на них надежд, третьи вполне успешно и уже много лет применяются при онкологических заболеваниях, но имеют ограниченную эффективность.

Онкологический центр имени Андерсона, США

Однако массовый интерес к открытиям Эллисона и Хондзё более чем объясним.

Буквально за последние 5-6 лет в арсенале онкологов именно благодаря этим открытиям появились принципиально новые препараты, так называемые ингибиторы иммунных контрольных точек.

Они изменили подходы к лечению нескольких опухолей и дали надежду многим пациентам, которые раньше были бы признаны неизлечимыми. Более того — показания к применению этих лекарств постоянно расширяются!

Несколько лекарств из этого класса сейчас доступны и в России и успешно используются в терапии. Два препарата, «Опдиво» и «Китруда», уже помогли и многим подопечным фонда «Подари жизнь», и мы постоянно собираем средства на их покупку.

Прекратить ли атаку на своих: история развития иммунотерапии

В чем суть открытий Эллисона и Хондзё? Эти ученые смогли выявить некоторые механизмы взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками иммунной системы, а также понять, как лекарства могут повлиять на эти механизмы, чтобы усилить иммунную атаку на опухоль. В отличие от всех предшествующих лекарств, новые иммунопрепараты не убивают клетки опухоли сами, а создают условия, при которых это сделает иммунная система организма. Как сказал сам Эллисон, речь идет о «воздействии на иммунную систему, а не на опухоль».

Собственная иммунная система пациента способна сама распознавать и разрушать клетки злокачественных опухолей, а новые иммунотерапевтические препараты позволяют максимально раскрыть этот потенциал.
– Сергей Тюляндин, председатель Российского общества клинической онкологии

Опухолевые клетки отличаются от здоровых. В результате мутаций в них образуются аномальные белки, и, казалось бы, иммунная система организма должна узнавать такие клетки как чужеродные и уничтожать их. Но, тем не менее, опухоли все же возникают и растут — значит, здесь иммунная защита порой дает сбои, а опухоль каким-то образом может защищаться от иммунной атаки.

В числе прочих были выявлены механизмы защиты от атаки, использующие так называемые иммунные контрольные точки (immune checkpoints). Речь идет об определенных белках на поверхности иммунных клеток, которые участвуют в регуляции иммунного ответа, конкретно — в его торможении.

Понятно, что регуляция иммунитета в организме всегда должна быть двоякой.

Одни молекулярные механизмы активируют иммунный ответ, другие при необходимости подавляют его развитие — ведь сбой в подавляющих механизмах приведет к атаке на собственные здоровые клетки, то есть к аутоиммунным заболеваниям.

Но, как оказалось, такими подавляющими механизмами пользуется и опухоль — уже «в своих интересах», чтобы обмануть иммунную систему, уйти от ее контроля, сделать так, чтобы с опухолевыми клетками обращались так же, как со здоровыми.

А цель новых лекарств заключается в том, чтобы ей в этом помешать и вновь активизировать иммунную атаку на опухоль (хотя при этом, естественно, повышается и риск аутоиммунных нарушений).

Именно изучением иммунных контрольных точек и занимались независимо друг от друга Эллисон и Хондзё.

Эллисон в течение многих лет исследовал белок под названием CTLA-4, Хондзё – белок PD-1. Эти белки находятся на поверхности важнейших клеток иммунной системы – Т-лимфоцитов. Оба эти белка (а также и многие другие) участвуют в регуляции иммунного ответа.

Так, белок CTLA-4, как показал Эллисон, играет принципиальную роль именно в торможении — чем активнее он конкурирует с «активирующими» белками, тем ниже становится активность Т-лимфоцитов. Опухоль может это использовать.

А вот если инактивировать этот белок — например, присоединив к нему молекулу лекарства, — то иммунитет будет «снят с тормоза» и сможет бороться с опухолью.

Тасуку Хондзё в своем кабинете в Киотском университет

Про белок PD-1, который исследовал Тасуку Хондзё, также удалось выяснить многое. Оказывается, он связывается с «парной» ему молекулой на поверхности других клеток организма – эта молекула называется PD-L1.

В норме такое связывание используется именно для того, чтобы избежать атаки лимфоцита на собственные клетки организма — фактически это сигнал «прекратить атаку на своих». Но ведь тогда и опухоль, на клетках которой есть большое количество PD-L1, тоже сможет успешно избегать иммунной атаки.

Чтобы разблокировать иммунитет, нужно избежать связывания между PD-1 и PD-L1 — например, заблокировать какой-то из этих двух белков, связав его с молекулой лекарства.

Лекарства (красный треугольник и желтый полукруг) не позволяют опухоли затормозить иммунный ответ.

Вот так и была разработана концепция новых препаратов, блокирующих «тормозящие» белки. И через некоторое время начались их испытания при одной из самых грозных и плохо излечимых опухолей — при меланоме.

По данным Всемирной организации здравоохранения, по всему миру меланома убивает более 50 тысяч людей в год, причем среди них много молодых. Если обнаружить ее вовремя, то хирургическое удаление, скорее всего, спасет человека. Но если опухоль уже успевала распространиться по организму, то есть если речь шла о III или IV стадии, то ситуацию можно было считать практически безнадежной.

До недавнего времени.

Лекарством становится сам организм

Первым лекарством нового класса стал «Ервой» (ипилимумаб). Этот препарат, связывающийся с белком CTLA-4, был одобрен в США в 2011 году именно для лечения меланомы. И с этого началась современная эра иммунотерапии.

Ервой (ипилимумаб).

Многие пациенты с метастатической меланомой, получавшие «Ервой», демонстрировали явное улучшение.

У части из них эффект оказался длительным: впервые появилась группа больных с III и IV стадиями меланомы, проживших благодаря новому лекарству более двух лет.

Но самое поразительное, что у многих из них и потом за многие годы не появилось признаков заболевания — можно сказать, пусть пока с осторожностью, что это равносильно излечению!

Основным отличием препаратов из этой группы является то, что если они подействовали (им удалось «растормозить» иммунный ответ), то лекарством становится сам организм. А значит, что даже после прекращения лечения (введения препаратов) противоопухолевый эффект, реализуемый за счет собственного иммунитета больного, может длиться неопределенно долго — возможно, пожизненно. Что, собственно, и доказывает длительное наблюдение за пациентами, участвовавшими в ранних фазах клинических испытаний, когда срок наблюдения переваливает уже 10 лет и более.
– Николай Жуков, член правления Российского общества клинической онкологии

Да, долговременный успех был достигнут не у всех и не у большинства, а лишь примерно у 20 процентов участников клинических испытаний. Но разница между 20 процентами и нулем (ведь поздние стадии меланомы всегда считались абсолютно смертельными!) принципиальна. Поэтому слова «чудо» и «прорыв» по отношению к «Ервою» были совершенно оправданными, даже несмотря на его серьезные побочные эффекты.

Однако более перспективным оказалось направление, связанное не с CTLA-4, а с белком PD-1.

«Опдиво» (ниволумаб) и «Китруда» (пембролизумаб), связывающиеся с PD-1, были первоначально зарегистрированы в США в 2014 году тоже для лечения меланомы и показали при этой опухоли даже лучшие результаты, чем «Ервой» (впрочем, многолетних наблюдений пока мало, потому что это более новые лекарства). Особенно знаменитой стала история американского экс-президента Джимми Картера, которого в 2015 году именно лечение «Китрудой» спасло от метастатической меланомы.

Результаты современной иммунотерапии при меланоме. Wolchock J.D., New Engl. J. Med., 2017Но особенно важно, что эти лекарства оказались эффективными и при некоторых других опухолях, включая такие, которые очень плохо поддаются стандартной терапии.

Прежде всего речь идет о немелкоклеточном раке легких — самом распространенном раке-убийце, ежегодно забирающем сотни тысяч жизней по всему миру. Также при определенных условиях новые препараты применяются — и довольно успешно — при раке мочевого пузыря, ходжкинской лимфоме, В-крупноклеточной лимфоме («Китруда») и некоторых других опухолях.

Спектр показаний постоянно расширяется и сейчас уже намного шире, чем у привычных препаратов таргетной противоопухолевой терапии.

В 2016 году появилось новое лекарство — «Тецентрик» (атезолизумаб). Он, в отличие от «Опдиво» и «Китруды», связывается не с белком PD-1, а с его лигандом («парным» белком) PD-L1. Сейчас «Тецентрик» используется для лечения рака мочевого пузыря и рака легких.

«Ервой», «Опдиво», «Китруда» и «Тецентрик» в последние годы были зарегистрированы и в России. А в США уже появились три совсем новых препарата — «Бавенсио», «Инфинзи» и «Либтайо». И, конечно, по всему миру, в том числе и в России, ведутся многочисленные клинические и предклинические испытания все новых и новых препаратов этого класса.

Конечно, перечисленные лекарства нельзя считать панацеей. Они эффективны далеко не при всех опухолях.

Они, как уже видно, работают не для всех пациентов даже при одном и том же диагнозе (и одна из важнейших задач, пока не полностью решенных, — понять, от чего зависит успех лечения).

Они могут вызывать достаточно серьезные побочные эффекты, от желудочно-кишечных и кожных проблем до эндокринных и неврологических нарушений. Тем не менее сами эти лекарства и их комбинации уже сильно изменили представление врачей о возможностях терапии многих опухолей.

И не исключено, что самые удивительные открытия еще впереди — ведь речь идет о совсем молодой области.

Помочь подопечным фонда

Такие диагнозы, как меланома, рак легких или рак мочевого пузыря, очень редко встречаются у молодых взрослых и тем более у детей. Однако мы регулярно покупаем для наших подопечных два важнейших препарата из перечисленных выше — «Опдиво» и «Китруду». И прежде всего речь идет о пациентах с лимфомами.

Опдиво (ниволумаб).

О «Китруде», которая позволила спасти нескольких детей с крупноклеточной лимфомой, мы уже писали.

А «Опдиво» получали и получают наши подопечные с самыми сложными случаями ходжкинской лимфомы, которая не поддавалась никакой другой терапии.

И многие из них — такие как Дима Мосько — только после введений «Опдиво» смогли достичь ремиссии, после чего успех лечения был закреплен трансплантацией костного мозга.

Это дорогостоящие лекарства. Да, цены на них постепенно снижаются, но все еще остаются высокими, и лишь очень небольшому числу нуждающихся удается получить необходимые препараты от государства.

Поэтому мы постоянно покупаем «Опдиво» и «Китруду» для больных детей и молодых взрослых — в 2017 году расходы фонда на покупку лекарств противоопухолевой иммунотерапии составили около 18 миллионов рублей, а за первые 10 месяцев 2018 года, по предварительным подсчетам, — уже 18,7 миллионов.

Мы просим вас поддержать проект «Иммунотерапия», чтобы предоставить самое современное лечение тем, кто в нем нуждается!

Проект фонда «Иммунотерапия»

В рамках этого проекта «Подари жизнь» регулярно приобретает для своих подопечных препараты, механизм действия которых заключается во влиянии на иммунную систему пациента.

ПОДДЕРЖАТЬ ПРОЕКТ МОЖНО ЗДЕСЬ

Подписывайтесь на наш канал в Яндекс.Дзен,если хотите быть в курсе наших новостей

Поделитесь статьей с друзьями в соцсети, если считаете информацию в ней важной и интересной для них.

Нам важно знать ваше мнение, не забывайте оставлять комментарии. Спасибо.

Источник: https://zen.yandex.ru/media/id/5a2e5d34256d5c37dbc609d1/5c0e5c64080a3b00aa42203b

Как обмануть рак? Объясняем открытие лауреатов Нобелевской премии в 100 и 500 словах

Борьба с раком: новые исследования, нобелевская премия за иммунотерапию рака с использованием Т-клеток, лечение запущенных стадий рака

Николай Воронин Корреспондент по вопросам науки и технологий

Media playback is unsupported on your device

Как настроить организм на борьбу с раком?

Нобелевскую премию по медицине получили американец Джеймс Аллисон и японец Тасуку Хондзё за революционную методику иммунотерапии раковых заболеваний с использованием Т-клеток.

“Эпохальные открытия этих двух лауреатов стали поворотным пунктом в нашей борьбе с раком”, – говорится в решении Нобелевского комитета.

Разработанные Аллисоном и Хондзё методики лечения “коренным образом изменили исход [заболевания] для некоторых групп пациентов с прогрессирующим раком”.

Русская служба Би-би-си коротко (в 100 словах) и чуть подробнее (в 500 словах) объясняет, в чем суть их революционного открытия.

Перехитрить рак

Обычно наша иммунная система самостоятельно ищет в организме мутировавшие клетки и разрушает их, не давая им размножаться. Однако раковые клетки нашли способ обходить эту естественную защиту, что позволяет опухоли быстро расти.

Многие виды рака делают это, активируя механизм, который обычно “успокаивает” или “тормозит” иммунные клетки после атаки. Так в здоровом организме регулируется сила и продолжительность иммунного ответа.

Аллисон и Хондзё научились “обманывать” раковые клетки и не давать им блокировать иммунную реакцию. Это произвело настоящую революцию в терапии и легло в основу целого нового класса лекарственных препаратов.

Пока что у этих лекарств немало побочных эффектов, однако они доказали свою эффективность в борьбе с онкологией. Иногда удается вылечить даже пациентов на поздней стадии рака, которых ранее считали неизлечимыми.

Правообладатель иллюстрации Science Photo Library Image caption Так выглядят два Т-лимфоцита, атакующие раковую клетку

“Ремонт тормозов”

О том, что для борьбы с раком можно мобилизовать иммунитет самих пациентов, ученые впервые задумались еще больше 100 лет назад. Однако только в 1990-е годы в этой области был сделан настоящий прорыв.

Американец Джеймс Аллисон открыл так называемые иммунные контрольные точки (ИКТ) – естественный механизм, который тормозит наш иммунитет, “успокаивая” Т-лимфоциты, ответственные за распознавание и уничтожение чужеродных и мутировавших клеток.

Если этот механизм нарушен, то организм начинает разрушать сам себя, переключившись на уничтожение здоровых тканей. Так, например, происходит при аутоиммунных заболеваниях.

Сразу несколько групп ученых ухватились именно за эту перспективу: “ремонт тормозов” (то есть наладка нормальной работы ИКТ) обещал прорыв в лечении диабета I типа, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и массы других болезней.

Media playback is unsupported on your device

“Неловкие вопросы” о раке

Однако сам Аллисон занялся ровно обратным. Он попробовал отключить этот естественный тормозной механизм у больных раком мышей – и добился удивительных результатов. Клетки опухоли больше не могли скрываться от иммунитета, и организм боролся с раком намного эффективнее.

Параллельно с этим в 1992 году Тасуку Хондзё открыл другой тип ИКТ – работающий по тому же принципу, но несколько иным способом. На основе своего открытия японский профессор также разработал несколько методик иммунотерапии.

Несмотря на довольно сильные побочные эффекты, блокирующие ИКТ препараты уже доказали свою эффективность в борьбе с раком легких, почек, лимфомой и меланомой.

Сам Хондзё, который очень любит играть в гольф, рассказывал историю: однажды в гольф-клубе к нему подошел мужчина и рассказал, что переболел раком легких. “Он поблагодарил меня за то, что снова может играть в гольф, – вспоминает японский профессор. – Это было настоящее счастье. Такая благодарность для меня важнее любых наград”.

“Эпохальная работа”

В настоящий момент Джеймс Аллисон возглавляет иммунологическое отделение в Центре по борьбе с раком при Университете Техаса. Тасуку Хондзё занимает пост профессора иммунологии в Университете Киото.

Препараты, разработанные на основе предложенных ими методик, уже успешно применяются в лечении раковых больных. Но еще больше лекарств проходят сейчас клинические испытания и станут доступны в ближайшие годы.

“Еще 10 лет назад метастазирующая меланома была практически неизлечима. Сейчас, благодаря работам Аллисона и Хондзё, у пациентов есть реальная надежда.

Более трети пациентов показывают долгосрочные улучшения в результате иммунотерапии, а некоторых даже удается полностью вылечить”, – цитирует агентство Рейтер профессора Чарли Суонтона, главного врача британской организации по борьбе с раком Cancer Research UK.

Бывший коллега Аллисона Серхио Кесада, ныне профессор Университетского колледжа Лондона, смотрел церемонию объявления нобелевских лауреатов вместе с другими сотрудниками лаборатории, собравшимися на онкологическую конференцию в Нью-Йорке.

“Работа, проделанная Джимом и Хондзё, была настолько эпохальной, что многие уже несколько лет ждали, когда же они наконец получат Нобеля”, – говорит он.

“Эта терапия помогает не всем, но она спасла уже много жизней, – подчеркивает профессор Манчестерского университета Дэн Дейвис. – А главное – она произвела революцию в нашем понимании того, как можно обуздать или, напротив, активизировать иммунную систему для борьбы с раком и другими заболеваниями”.

“Мне кажется, это лишь вершина айсберга. Многие лекарства [действующие на основе этого принципа], нам еще только предстоит открыть”, – уверен он.

Источник: https://www.bbc.com/russian/features-45709469

МнениеЛекаря
Добавить комментарий